Bula de Depakote — Abbott Laboratórios do Brasil LTDA

Esta bula não segue o formato de perguntas da RDC 47/2009 (ou traz várias apresentações no mesmo documento), então é exibida na íntegra, como publicada.

Depakote®

Comprimidos revestidos de liberação retardada

250 mg e 500 mg

DEPAKOTE

APRESENTAÇÕES

DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimido revestido de 250 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos de liberação retardada.

DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimido revestido de 500 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos de liberação retardada.

Cada comprimido revestido de liberação retardada de DEPAKOTE 250 mg contém:
divalproato de sódio ......... 269,05 mg (equivalente a 250 mg de ácido valproico)

Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco, dióxido de titânio, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, monoglicerídeos diacetilados, corante amarelo crepúsculo e vanilina.

Cada comprimido revestido de liberação retardada de DEPAKOTE 500 mg contém:
divalproato de sódio ......... 538,10 mg (equivalente a 500 mg de ácido valproico)

Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco, dióxido de titânio, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, monoglicerídeos diacetilados, corante vermelho de ponceau, corante azul de indigotina
e vanilina.

Mania: DEPAKOTE (divalproato de sódio) é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos.

Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono,
pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia: DEPAKOTE é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada
ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de

10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca: DEPAKOTE é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.

O divalproato de sódio é a substância ativa de DEPAKOTE®. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com DEPAKOTE®, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará
a orientação no seu caso.

DEPAKOTE® é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

DEPAKOTE é contraindicado para uso por pacientes com:
 Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir
 Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia
 Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

DEPAKOTE é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE .

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O
aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são

DEPAKOTE pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/ Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito
cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado.

Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes,
crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE

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USAR ESTE MEDICAMENTO?, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em
epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de
disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o
médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após
vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica
hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia
refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada
com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve
ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas
e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem
relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepiléticos e persistiu durante todo o
período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a

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Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com
valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes
que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com DEPAKOTE  devem
ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver
elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em

A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como
toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de

Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional
de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode
ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes
que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no

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desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser
monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema

Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS),
eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso
sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepiléticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro
convulsivo (incluindo o estado epilético) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com /valproato.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (ver seção

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a exposição
in utero ao divalproato de sódio induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não expostos. Na literatura
publicada, anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a doses/exposições clinicamente relevantes de divalproato de sódio. Em
camundongos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.

Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de
fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bemsucedidas também foram observadas.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em

Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea

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Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do
medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes

Uso em crianças: A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca
em indivíduos abaixo de 18 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.

Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto

Verificou- se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.
 as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos
 a paciente entena e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema
 a paciente entenda e reconheca o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas a valproato de sódio no útero.
 a paciente tenha entendida a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
 a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com
 a paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
 a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos
 a paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

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
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o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);
o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao
divalproato de sódio durante a gravidez;
o médico responsável também deve informá-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas ao valproato de sódio no útero.
para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento
adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar
todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE .

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar
providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo
ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na
discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a
paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente
intrauterino.
 Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O
médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento
não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber
divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da

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Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se
necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epilético com

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de

Materiais educacionais: como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott providenciará materiais educacionais para reforçar as precauções do uso do produto.

Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulheres e homens em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes

Para tratamento de Mania e Epilepsia:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

Atenção: Contém os corantes amarelo crepúsculo, azul de idigotina, dióxido de titânio e vermelho de ponceau. .

Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de trasntornos do
neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com ac valproico/valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens
tratados com lamotrigina ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O
estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco
é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A

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exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente

A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos
descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de

Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato
período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em
comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH)

Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao divalproato de sódio pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos pré-clínicos, foi
demonstrada uma redução do peso fetal relacionada à dose em animais expostos ao divalproato de sódio no útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos relataram uma redução no peso médio ao
nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500 gramas) ou pequeno para a idade gestacional (definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo)
para crianças expostas ao divalproato de sódio no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado à
dose.
- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue)
e/ou a alteração dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.
- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães que
- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio
- Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que
utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.

Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães

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tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por
exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio e até 2 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de

Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das

Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica
(controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato

Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta
clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Medicamentos conjugados com pivalato: A administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de
carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a

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ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de
hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:
antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, , lítio, lorazepam, olanzapina,

Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio
e da CBZ em pacientes epiléticos.

Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em

Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.

Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.

Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade

Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à

Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol

Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino

Canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de

O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além
de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas

Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a

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Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de

Clozapina: o tratamento concomitante com a clozapina e divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (diminuição dos glóbulos de defesa, aumentando a chance de infecções). Quando essa

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (de 15 ºC a 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

DEPAKOTE 250 mg: comprimidos da cor pêssego, ovaloides e odor característico.

DEPAKOTE 500 mg: comprimidos de coloração rosa ovaloides e com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de DEPAKOTE são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve
ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e
dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO

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MANIA

Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica desejada.

Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de DEPAKOTE  no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

EPILEPSIA

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados
em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepiléticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do
tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepilético
concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu

Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande
possibilidade de precipitar um estado de mal epilético, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte.

A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

PREVENÇÃO DA ENXAQUECA

Dose inicial recomendada: 250 mg, duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de dose eficaz de

DEPAKOTE varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não
tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do

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Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alterações congênitas, hereditárias e genéticas

Alterações do sistema sanguíneo e linfático

Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária.

Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia
sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de

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Alteração respiratória, torácica e mediastino

Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7.

Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar.

Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida.

Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária.

Alteração gastrointestinal

Alteração urinária e renal

Alteração nos tecidos e pele

Alteração do labirinto e ouvido

testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão.

Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
prejudicadas, sedação5

Acne, Angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia.

Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, Hiperpigmentação, alteração do leito

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Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético

Alteração do metabolismo e

ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de StevensJohnson, necrólise epidérmica tóxica.

Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular.

Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético.

Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia,

Hipocarnitinemia (ver itens 3. QUANDO NÃO DEVO

USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), resistência à insulina, obesidade.

malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplásica

Hipotensão ortostática, periferal, vasodilatação.

Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal.

Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário policístico.

Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade.

Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.

Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.

condições de administração local

Alteração hepatobiliar

Alteração psiquiátrica

palidez,

desordem

vascular

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Infecção e infestações

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual.

Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite.

complicações processuais

2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da
recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência

3 Considerar crises graves e verificar item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento
e prejuízo psicomotor.

5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos

7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.

11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal

Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproato, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a
síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o
sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias

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O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco
particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos.

Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da

Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Doses de DEPAKOTE acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente
para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de DEPAKOTE® pode resultar em hipernatremia quando administradas em doses acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de
sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepiléticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epiléticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

Importado e Registrado por:

Produzido por: Abbott Laboratories Argentina S.A.

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Buenos Aires - Argentina

Rio de Janeiro – RJ

BU 33

VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DE RECEITA

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Histórico de alterações do texto de bula – DEPAKOTE®

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3. QUANDO NÃO DEVO USAR

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250 MG COM REV LIB

RETARD CT FR VD AMB X

500 MG COM REV LIB

RETARD CT FR VD AMB X

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MEDICAMENTO? /

5. ADVERTÊNCIAS E

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3. QUANDO NÃO DEVO USAR

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM

USAR UMA QUANTIDADE

MAIOR DO QUE A INDICADA

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 3. CARACTERÍSTICAS

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 5.

E
 8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR
 III) DIZERES LEGAIS
 8. QUAIS OS MALES QUE
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6. COMO DEVO USAR
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 1.

PARA

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É
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COMO

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 III) DIZERES LEGAIS

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 Identificação do medicamento

MEDICAMENTO?:
 5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO

GUARDAR ESTE

MEDICAMENTO? 4. O QUE

DEVO SABER ANTES DE

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 9. O QUE FAZER SE

QUANTIDADE MAIOR DO

QUE A INDICADA DESTE

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NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC

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1a submissão no Bulário

Eletrônico e alteração do farmacêutico responsável nos

Depakote® ER

Comprimidos revestidos de liberação prolongada

250 mg e 500 mg

DEPAKOTE ER

APRESENTAÇÕES

DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) comprimido revestido de liberação prolongada de 250 mg: embalagem com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos.

DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) comprimido revestido de liberação prolongada de 500 mg: embalagem com 6, 30 ou 60 comprimidos revestidos.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de DEPAKOTE ® ER 250 mg contém:
divalproato de sódio ......... 269,05 mg (equivalente a 250 mg de ácido valproico)

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e

Opadry II.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de DEPAKOTE ® ER 500 mg contém:
divalproato de sódio ......... 538,10 mg (equivalente a 500 mg de ácido valproico)

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Mania: DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) é indicado para o tratamento de episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos

Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono,
pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia: DEPAKOTE ER é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada
ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de

10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca: DEPAKOTE ER é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes adultos.

Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.

O divalproato de sódio é a substância ativa de DEPAKOTE® ER. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal.

O tratamento com DEPAKOTE® ER, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará
a orientação no seu caso.

DEPAKOTE® ER é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

DEPAKOTE ER é contraindicado para uso por pacientes com:
 Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir
 Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia
 Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

DEPAKOTE ER é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este medicamento é
utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE  ER.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O
aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são

DEPAKOTE ER pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/ Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito
cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado.

Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza,

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estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de
carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE

USAR ESTE MEDICAMENTO?, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em
epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de
disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o
médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após
vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica
hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia
refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada
com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve
ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas
e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem
relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepiléticos e persistiu durante todo o
período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos

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Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com
valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes
que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com DEPAKOTE  ER
devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a
amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em

A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como
toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de

Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional
de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode
ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes
que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o

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Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição
ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema:

Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS),
eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso
sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepiléticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro
convulsivo (incluindo o estado epilético) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (ver seção

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a exposição
in utero ao divalproato de sódio induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não expostos. Na literatura
publicada, anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a doses/exposições clinicamente relevantes de divalproato de sódio. Em
camundongos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.

Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de
fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bemsucedidas também foram observadas.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em

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Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea

Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do
medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes

Uso em crianças: A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de crises parciais complexas, crises de ausência simples e complexa e crises múltiplas, que inclui crise de ausência não foram estudadas em
pacientes pediátricos abaixo de 10 anos.. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de
outros anticonvulsivantes. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto

Verificou- se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.
 as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos
 a paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema
 a paciente entenda e reconheça o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas a valproato de sódio no útero.
 a paciente entenda a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
 a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com
 a paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
 a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos
 a paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a

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Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.
 o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);
 o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gravidez;
 o médico responsável também deve informá-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas ao valproato de sódio no útero.
 para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento
adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar
todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE  ER.

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar
providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo
ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na
discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a
paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente
intrauterino.
 Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O
médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento
não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

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Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber
divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da

Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se
necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epilético com

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de

Materiais educacionais: como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott providenciará materiais educacionais para reforçar as precauções do uso do produto.

Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulheres e homens em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes

Para tratamento de Mania e Epilepsia:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

DEPAKOTE® ER 250 mg

Atenção: Contém o corante dióxido de titânio

DEPAKOTE® ER 500 mg

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro

Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do
neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina
ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o
risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

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Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco
é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente

A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos
descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de

Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato
período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em
comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH)

Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao divalproato de sódio pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos pré-clínicos, foi
demonstrada uma redução do peso fetal relacionada à dose em animais expostos ao divalproato de sódio no útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos relataram uma redução no peso médio ao
nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500 gramas) ou pequeno para a idade gestacional (definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo)
para crianças expostas ao divalproato de sódio no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado à
dose.
- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue)
e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação
devem ser investigados em neonatos.
- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães que
- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio

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Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que
utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.

Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães
tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano

Atenção: Contém lactose.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por
exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio e até 2 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

Medicamentos que administrados junto ao divalproato podem alterar sua depuração:

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de

Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das

Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica
(controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis

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séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos
níveis séricos de valproato conforme apropriado.

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Medicamentos conjugados com pivalato: A administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil,
pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?). Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:
antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina,

Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio
e da CBZ em pacientes epiléticos.

Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em

Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.

Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.

Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade

Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à

Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol

Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino

Canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de

O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

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Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além
de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas

Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a

Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de

Clozapina: o tratamento concomitante com a clozapina e divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (diminuição dos glóbulos de defesa, aumentando a chance de infecções). Quando essa

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a

30ºC). Proteger da luz.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

DEPAKOTE ER 250 mg: comprimidos ovaloides de coloração branco a quase branco.

DEPAKOTE ER 500 mg: comprimidos ovaloides de coloração cinza.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Os comprimidos revestidos de liberação prolongada de DEPAKOTE ER são de uso oral e devem ser ingeridos uma única vez ao dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, nem triturados, nem
mastigados.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve

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ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e
dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO

MANIA

Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito clínico
desejado.

Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados obtidos
sistematicamente para dar suporte aos benefícios de DEPAKOTE ER no tratamento prolongado (isto é, além de

3 meses).

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

EPILEPSIA

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência– 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados uma
vez ao dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepiléticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do
tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepilético
concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu

Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande
possibilidade de precipitar um estado de mal epilético, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte.

A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

PREVENÇÃO DA ENXAQUECA

Dose inicial recomendada: 500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). Embora doses de DEPAKOTE

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ER diferentes de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas em pacientes com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de DEPAKOTE comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não
tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

congênitas, hereditárias e genéticas

Alterações do sistema sanguíneo e linfático

Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária.

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Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de
droga, anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão.

Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5

Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7.

Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar.

Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida.

Alteração do labirinto e ouvido respiratória, torácica e mediastino

gastrointestinal

Alteração urinária e renal

Alteração nos tecidos e pele

Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária.

Acne, Angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia.

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Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético

Alteraçãodo metabolismo e

Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, Hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de StevensJohnson, necrólise epidérmica tóxica.

Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular.

Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético.

Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia,

Hipocarnitinemia (ver itens 3. QUANDO NÃO DEVO USAR

ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES

DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), resistência à insulina, obesidade.

malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplásica

Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular periférica, vasodilatação.

condições de administração local hepatobiliar

psiquiátrica

Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal.

Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário policístico.

Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade.

Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.

Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.

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Infecção e infestações

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual.

Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite.

complicações processuais

2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da
recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência

3 Considerar crises graves e verificar item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente
uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor.

5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos

7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.

11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal

Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a
síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o
sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco

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particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos.

Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da

Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Doses de DEPAKOTE ER acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado
imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio na formulação de DEPAKOTE® ER pode resultar em excesso de sódio no sangue quando administrada em dose acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de
sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepiléticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epiléticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

Registrado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.

Produzido por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.

Rio de Janeiro - RJ

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Rio de Janeiro – RJ

BU 36

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

COM RETENÇÃO DE RECEITA

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Histórico de alterações do texto de bula – DEPAKOTE® ER

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3. QUANDO NÃO DEVO

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MEDICAMENTO? /

5. ADVERTÊNCIAS E

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3. QUANDO NÃO DEVO
 9. O QUE FAZER SE

QUANTIDADE MAIOR

DO QUE A INDICADA

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 3. CARACTERÍSTICAS

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 5.

E
 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR

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 III) DIZERES LEGAIS
 8. QUAIS OS MALES QUE

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6. COMO DEVO USAR
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 1. PARA QUE ESTE

É
 2.

COMO

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01/04/2016

1443743/16-1

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1317MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão de

Nova Apresentação

Comercial

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 IDENTIFICAÇÃO DO

22/08/2016
--ANTES DE USAR ESTE
-- 4. O QUE DEVO SABER

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 Identificação do medicamento

MEDICAMENTO?:
 5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO

GUARDAR ESTE

MEDICAMENTO? 4. O

QUE DEVO SABER

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01/12/2014

10/11/2014

1076239/14-6

1010652/14-9

15/09/2014

15/09/2014

0769008/14-8

0769008/14-8

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10256 MEDICAMENTO

NOVO – Inclusão de local de fabricação do medicamento de liberação modificada com prazo de análise

10256 MEDICAMENTO

NOVO – Inclusão de local de fabricação do medicamento de liberação modificada com prazo de análise

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DEPAKOTE® ER 250mg e

500mg: Correção na

13/10/2014 Composição dos dois medicamentos, para remoção do corante azul.

DEPAKOTE® ER 250mg e

500mg: Alteração nos Dizeres

Legais, para incluir a fábrica do

Rio de Janeiro como local de fabricação para o medicamento, conforme aprovação em DOU.

Aproveitamos a oportunidade

13/10/2014 para revisar todos os itens da versão de bula para o paciente, de forma a apresentar informações mais concisas e objetivas e facilitar o entendimento dos pacientes em

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NOVO - Inclusão

Inicial de Texto de

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 9. O QUE FAZER SE

QUANTIDADE MAIOR

DO QUE A INDICADA

1a submissão no Bulário

Eletrônico e alteração do farmacêutico responsável nos

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Depakote® Sprinkle

Cápsulas dura de liberação retardada

125 mg

DEPAKOTE SPRINKLE

APRESENTAÇÃO

DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) cápsula dura de liberação retardada de 125 mg: embalagem com

10, 30 ou 60 cápsulas.

Cada cápsula dura de liberação retardada de DEPAKOTE SPRINKLE 125 mg contém:
divalproato de sódio ......... 134,50 mg (equivalente a 125 mg de ácido valpróico)

Excipientes: sílica gel, etilcelulose, citrato de trietila e estearato de magnésio.

Epilepsia: DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que
ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes
adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

O divalproato de sódio é a substância ativa de DEPAKOTE® SPRINKLE. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com DEPAKOTE ® SPRINKLE, em alguns casos, pode
produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

DEPAKOTE® SPRINKLE é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

DEPAKOTE SPRINKLE é contraindicado para uso por pacientes com:
 Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir
 Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia
 Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

DEPAKOTE SPRINKLE é contraindicado na profilaxia da migrânea em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com divalproato de sódio, visto que existem outras alterativas terapêuticas e o risco de utilização em mulheres grávidas supera
claramente qualquer possível benefício da droga.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE SPRINKLE.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O
aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são

DEPAKOTE SPRINKLE pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)/Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valpróico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito
cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado.

Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes,
crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE

USAR ESTE MEDICAMENTO?, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em
epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de
disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o
médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após
vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica
hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia inexplicável, epilepsia refrataria
(focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora,

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neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação
diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária, o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve
ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas
e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem
relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepiléticos e persistiu durante todo o
período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com
valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes
que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com DEPAKOTE 

SPRINKLE devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal).

Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em

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A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como
toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de

Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional
de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode
ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes
que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição
ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema

Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS),
eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso
sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepiléticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro
convulsivo (incluindo o estado epilético) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (ver seção

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Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas

Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens.

Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e
concepções bem-sucedidas também foram observadas.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a exposição
in utero ao valproato induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não expostos. Na literatura publicada,
anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a doses/exposições clinicamente relevantes de valproato. Em camundongos, mudanças
comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.

Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea

Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do
medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes

Uso em crianças: Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.

Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto

Verificou- se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.
as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos


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a paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema
 a paciente entenda e reconheca o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas a ácido valproico no útero.
 a paciente entenda a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
 a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com
 a paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia;
 a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos
 a paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas, a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.
o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);
 o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do
sistema nervoso, incluindo a magnitude e informá-lo desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente intrauterino;
 o médico responsável também deve informá-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas ao ácido valproico no útero.
 para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento
adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo
esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.


A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE SPRINKLE.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar
providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único (como dispositivo
ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na
discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

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Revisão tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio for a escolha mais adequada para a paciente. O
médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.


Para a indicação de epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve
realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a
paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber
divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epilético com

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

Materiais educacionais: como forma de esclarecer os profissionais de saúde e os pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott providenciará materiais educacionais para reforçar as precauções do uso do produto.

Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulheres e homens em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez. O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes

Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do
neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina
ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o
risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

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Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco
é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias
urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente

A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos
descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de

Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato
período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em
comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH)

Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao valproato
/ ácido valproico pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos pré-clínicos, foi demonstrada uma redução do peso fetal relacionada à dose em animais expostos ao valproato / ácido valproico no
útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos relataram uma redução no peso médio ao nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500 gramas) ou pequeno para a idade gestacional
(definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo)
para crianças expostas ao valproato / ácido valproico no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito
relacionado à dose.
- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue)
e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.
- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos que as mães
- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram divalproato de sódio

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Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que
utilizaram divalproato de sódio no último trimestre da gravidez.

Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães
tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por
exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com ácido valproico e até 2 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de

Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das

Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica
(controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato

Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta

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clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato

Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Medicamentos conjugados com pivalato: A administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil,
pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?). Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:
antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina,

Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17%, enquanto os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio e da

CBZ em pacientes epiléticos.

Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em

Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.

Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.

Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade

Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à

Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol

Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino

Canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de

O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além

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de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas

Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a

Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de

Clozapina: o tratamento concomitante com a clozapina e divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (diminuição dos glóbulos de defesa, aumentando a chance de infecções). Quando essa

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a

30ºC). Proteger da luz e umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

DEPAKOTE SPRINKLE 125 mg: cápsulas de coloração branca e azul. Os microgrânulos são de coloração branca, praticamente sem odor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

As cápsulas de DEPAKOTE SPRINKLE são para uso oral e podem ser ingeridas inteiras ou administradas abrindo-se cuidadosamente a cápsula e espalhando todo o seu conteúdo em uma pequena porção de alimentos
pastosos. A mistura medicamento/alimento deverá ser imediatamente engolida (evitar mastigar) e não estocada para o uso. Cada cápsula apresenta um tamanho adequado para permitir a fácil abertura.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve
ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos

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alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO

Epilepsia

Dose inicial: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias
divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepiléticos (tanto durante conversão para monoterapia quanto durante tratamento adjuvante), as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente

25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A
velocidade e duração desta redução do medicamento antiepilético concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das
convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande
possibilidade de precipitar um estado de mal epilético, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte.

A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Conversão de DEPAKENE (ácido valproico/valproato de sódio) para DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio): Assim como com outros produtos que contém valproato, as doses de divalproato de sódio devem ser individualizadas e o ajuste de dose pode ser necessário. A apresentação de SPRINKLE é bioequivalente
às apresentações de ácido valproico/valproato de sódio. DEPAKOTE SPRINKLE deve ser administrado na mesma dose diária e no mesmo esquema que DEPAKENE, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado
um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

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congênitas, hereditárias genéticas

Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

do sistema sanguíneo e linfático

Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária.

Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga,
anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão.

Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5

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do labirinto e ouvido respiratória, torácica e mediastino

Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7.

Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar.

Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida.

gastrointestinal

Alteração urinária e renal

Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária.

Alteração nos tecidos e pele

tecidos conectivos e muscular esquelético

metabolismo

do e

Acne, Angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia.

Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, Hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson,
necrolise epidérmica tóxica.

Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular.

Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético.

Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia,

Hipocarnitinemia (ver itens 3. QUANDO NÃO DEVO USAR

ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES

DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) resistência à insulina, obesidade.

malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplástica

Hipotensão ortostática, palidez, vasodilatação.

desordem vascular periférica,

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condições de administração local hepatobiliar

psiquiátrica

infestações

Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal.

Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário policístico.

Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade.

Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.

Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.

Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual.

Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite.

complicações processuais

2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da
recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência

3 Considerar crises graves e verificar item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento
e prejuízo psicomotor.

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5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos

7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.

11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal

Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a
síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o
sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco
particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos.

Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da

Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Doses de DEPAKOTE SPRINKLE acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado
imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio na formulação de DEPAKOTE® SPRINKLE pode resultar em excesso de sódio no sangue quando administrada em dose acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de

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Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de
sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepiléticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epiléticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

Importado e Registrado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.

Produzido por: AbbVie Inc.

N Waukegan Road, Illinois – EUA

Rio de Janeiro - RJ

BU 33

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

COM RETENÇÃO DE RECEITA

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Histórico de alterações do texto de bula – DEPAKOTE® SPRINKLE

125 MG CAP DURA LIB

RETARD CT FR VD AMB X 10
/ 30 / 60

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3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

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USAR ESTE MEDICAMENTO? /

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

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3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR

UMA QUANTIDADE MAIOR DO

QUE

INDICADA

DESTE
 6. COMO DEVO USAR ESTE
 3.

CARACTERÍSTICAS

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 2. COMO ESTE MEDICAMENTO

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 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE
 5.

E
 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

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 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE
 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

PODE

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 2. COMO ESTE MEDICAMENTO

PODE

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 III) DIZERES LEGAIS
 Identificação do medicamento

USAR ESTE MEDICAMENTO?:
 5. ONDE, COMO E POR QUANTO

TEMPO POSSO GUARDAR ESTE

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ESTE MEDICAMENTO? 4. O QUE

DEVO SABER ANTES DE USAR
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM

USAR UMA QUANTIDADE MAIOR

DO QUE A INDICADA DESTE

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NOVO - Inclusão

Inicial de Texto de

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Alteração da razão social do fabricante do medicamento DEPAKOTE® SPRINKLE, de Abbott Laboratories para Abbvie Inc.

1a submissão no Bulário Eletrônico e alteração do farmacêutico responsável nos