Bula de Imunen — Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos LTDA.

1. Para que este medicamento é indicado?

Imunen® pertence a um grupo de medicamentos chamados de imunossupressores. Esses medicamentos diminuem a força do sistema de proteção e defesa do organismo, o que é necessário quando o corpo se defende de agressores de forma
excessiva, inadequada ou indesejável. Em outras palavras como imunossupressor, Imunen® é indicado para ajudar o corpo a enfrentar algumas doenças denominadas autoimunes, nas quais o organismo reage contra si mesmo, passando a
atacar e prejudicar os próprios órgãos.

Também é usado em caso de transplante de órgãos (por exemplo: rim, coração ou fígado), para evitar a rejeição do órgão transplantado.

Algumas das doenças autoimunes são:
- artrite reumatoide severa;
- lúpus eritematoso sistêmico;
- dermatomiosite/polimiosite;
- hepatite autoimune crônica ativa;
- pênfigo vulgar;
- poliarterite nodosa;
- anemia hemolítica autoimune;
- púrpura trombocitopênica idiopática refratária crônica.

Seu médico optou por este medicamento para atender você e sua condição. Imunen® pode ser usado isoladamente, como terapia única, mas é receitado com mais frequência em combinação com outros medicamentos.

2.

2. Como este medicamento funciona?

A substância ativa de Imunen® é a azatioprina, um derivado da mercaptopurina. Os mecanismos pelos quais essa substância age, reduzindo as reações de defesa do organismo e a força do sistema imunológico (de proteção), ainda não
foram esclarecidos com precisão. O efeito terapêutico da azatioprina pode tornar-se evidente apenas após semanas ou meses de tratamento.

3.

3. Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento não é indicado para pacientes que têm sensibilidade conhecida à azatioprina (substância ativa) ou a qualquer outro componente do medicamento. É mais provável que os pacientes que apresentam sensibilidade à
mercaptopurina manifestem sensibilidade também a azatioprina.

Gravidez e lactação: a azatioprina não deve ser administrada a pacientes grávidas ou que pretendam engravidar, a não ser que os benefícios avaliados pelo médico sejam maiores que os riscos para o feto. Como acontece com todos os
medicamentos quimioterápicos, a mulher deve adotar medidas adequadas para evitar a gravidez durante o tratamento (dela ou do parceiro) com azatioprina.

A mercaptopurina, substância presente na fórmula deste medicamento, foi identificada no leite materno.

4.

4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

Não tome este medicamento nos seguintes casos:
- se você for alérgico a azatioprina ou a qualquer outro componente deste medicamento;
- se você for alérgico a mercaptopurina, medicamento semelhante à azatioprina.

Informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar azatioprina:
- se você está grávida ou amamentando;
- se você está planejando ter um bebê, discuta isso com seu médico;
- se você foi vacinado recentemente ou está prestes a se vacinar. Se você faz tratamento com azatioprina, não é recomendado administrar vacina de organismo vivo (por exemplo: vacina contra gripe, vacina contra sarampo, vacina

BCG, etc.) até que seja seguro fazê-lo pelo seu médico. Isso ocorre porque algumas vacinas podem causar infecção, se você as receber enquanto estiver administrando azatioprina;
- se você sofre de doença nos rins ou no fígado;
- se você é portador de uma condição em que seu corpo produz muito pouco de uma substância química natural chamada tiopurina metiltransferase (TPMT);
- se você sofre da condição conhecida como síndrome de Lesch-Nyhan;
- se você alguma vez já teve catapora ou herpes-zóster;
- se você alguma vez já teve hepatite B (doença no fígado causado por vírus);
- se você faz uso de medicamentos de ação neuromuscular como tubocurarina ou succinilcolina.

Não deixe de conversar com seu médico antes de tomar qualquer vacina. A azatioprina pode afetar os efeitos da vacina ou a sua reação a ela.

Não quebre os comprimidos de azatioprina antes de tomá-los. Se você (ou a pessoa que cuida de você) tocar os comprimidos quebrados ou cobertos com pó, não deixe de lavar as mãos imediatamente. É importante que as pessoas que
cuidam dos doentes fiquem cientes da necessidade de manusear com segurança este medicamento. Peça o conselho de seu médico ou farmacêutico.

Informe seu médico, imediatamente, se você apresentar diarreia, erupção cutânea pigmentada localizada (dermatite) e diminuição da sua memória, raciocínio ou outras habilidades de pensamento (demência), pois estes sintomas podem
sugerir deficiência de vitamina B3 (deficiência de ácido nicotínico/Pelagra). Seu médico, provavelmente, irá prescrever suplementos vitamínicos (niacina/nicotinamida) para ajudá-lo a melhorar esta condição.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e de operar máquinas: Não existem dados disponíveis sobre o efeito de azatioprina na habilidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Verifique a forma como a azatioprina afeta você
antes de executar essas atividades.

Gravidez e lactação: O médico não deve receitar a azatioprina se você estiver grávida ou pretender engravidar, a não ser que os benefícios avaliados por ele sejam maiores que os riscos para o feto. Assim como acontece com todos os
medicamentos quimioterápicos, você deve adotar medidas adequadas para evitar a gravidez durante o tratamento (seu ou de seu parceiro) com azatioprina. Há relatos de nascimentos prematuros e de bebês que nasceram abaixo do peso normal
depois que a mãe usou azatioprina, particularmente em combinação com corticosteroides. Há também relatos de abortos espontâneos após a exposição da mãe ou do pai a azatioprina.

A substância mercaptopurina foi identificada no leite de mães que recebiam tratamento com azatioprina.

Você precisa informar seu médico imediatamente se sentir coceira intensa e excessiva, mas sem erupção cutânea, durante sua gravidez, especialmente no segundo trimestre. Você também pode ter náuseas e perda de apetite junto com coceira,
o que pode indicar uma condição chamada colestase na gravidez (condição que afeta o fígado). Seu médico pode pedir exames de sangue, enquanto você estiver tomando azatioprina e com base nos resultados desses exames, seu médico pode
alterar sua dose de azatioprina ou interrompê-la completamente.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os pacientes que recebem tratamento com imunossupressores, como azatioprina, correm risco maior de desenvolver linfomas não-Hodgkin e outras malignidades, principalmente câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcoma
(Kaposi e não-Kaposi) e câncer de colo de útero. Como geralmente acontece com os pacientes que correm risco maior de

desenvolver câncer de pele, recomenda-se evitar a exposição aos raios do sol e à radiação ultravioleta; portanto você deve vestir roupas que bloqueiem a luz solar e usar protetor solar com alto fator de proteção.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.

Interações medicamentosas

Informe seu médico, o mais rapidamente possível, caso você esteja sendo tratado com algum dos seguintes medicamentos:
- penicilamina (usada principalmente no tratamento da artrite reumatoide);
- inibidor ECA (usado principalmente no tratamento de pressão alta – hipertensão);
- captopril (usado principalmente no tratamento da pressão alta);
- cimetidina (usada no tratamento de úlceras do estômago e indigestão);
- indometacina (usada como analgésico e anti-inflamatório);
- medicamentos citostáticos (usado no tratamento de alguns tipos de câncer);
- cotrimoxazol (usado para tratar infecções);
- alopurinol, oxipurinol ou tiopurinol (usados principalmente no tratamento de gota);
- tubocurarina, succinilcolina (utilizadas durante a anestesia);
- furosemida (pode ser usada para reduzir o inchaço causado pelo excesso de líquido);
- anticoagulantes, como varfarina ou acenocumarol (usado para prevenir coágulos sanguíneos);
- mesalazina, olsalazina ou sulfassalazina (usadas principalmente para tratar a colite ulcerativa);
- ribavirina (usado para tratamento de hepatite viral);
- metotrexato (utilizado no tratamento de alguns tipos de câncer e de algumas doenças não malignas);
- infliximabe.

A atividade imunossupressora da azatioprina pode resultar em uma reação prejudicial a vacinas vivas. Dessa forma, você deve evitar esse tipo de vacina enquanto estiver em tratamento com azatioprina.

Atenção: Contém lactose (tipo de açúcar) abaixo de 0,25g/comprimido revestido.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção, portadores de Doença Celíaca ou Síndrome Celíaca: contém glúten.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, amarelo de quinolina laca de alumínio e amarelo crepúsculo laca de alumínio.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5.

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido amarelo, biconvexo revestido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6.

6. Como devo usar este medicamento?

Modo de usar: Uso exclusivamente oral.

É importante tomar o medicamento na hora certa. Você deve tomá-lo da maneira como seu médico ensinou. Engula o comprimido inteiro, não o quebre. A azatioprina deve ser administrada pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após refeição
ou ingestão de leite.

Posologia: A quantidade de azatioprina pode ser muito diferente para cada pessoa. A sua dose vai depender da condição que seu médico está tratando. O médico lhe dirá quanto tempo deve durar o seu tratamento. Não pare de usar o
medicamento antes da hora recomendada. De tempos em tempos, enquanto você estiver tomando azatioprina, o médico vai solicitar um exame de sangue para verificar sua contagem de células sanguíneas e alterar a dose do medicamento se
necessário.

Adultos

Transplantes: Conforme o regime imunossupressor adotado, seu médico pode recomendar uma dose de até 5 mg por quilo de peso corporal, por via oral, no primeiro dia.

A dose de manutenção pode variar entre 1 e 4 mg por quilo de peso corporal por dia, por via oral, e seu médico deve ajustá-la de acordo com suas necessidades clínicas e com a tolerância hematológica. As evidências disponíveis parecem
indicar que o tratamento com azatioprina deve ser mantido indefinidamente, mesmo que sejam necessárias só doses baixas, devido ao risco de rejeição ao transplante.

Outras indicações: A dose inicial, geralmente, é de 1 a 3 mg por quilo de peso corporal por dia, e o médico deve ajustála dentro desses limites, conforme a reação clínica (que pode manifestar-se em semanas ou meses) e a tolerância
hematológica.

Quando o resultado do tratamento se tornar evidente, o médico deve considerar a redução da dose de manutenção até o nível mais baixo possível para sustentar esse resultado. Se você não tiver nenhuma melhora em três meses, o médico deve
considerar a suspensão do tratamento com azatioprina. A dose de manutenção necessária pode variar de menos de 1 a

3mg por quilo de peso corporal por dia, dependendo da sua condição clínica durante o tratamento da melhora dos sintomas e da tolerância hematológica.

Crianças

Transplantes e outras indicações: O médico deve seguir as mesmas dosagens indicadas para adultos.

Idosos: Não existem muitos dados sobre experiências clínicas com a administração de azatioprina a pacientes idosos.

Embora os dados disponíveis não representem evidências de que a ocorrência de reações adversas entre os idosos seja maior do que entre os pacientes tratados com azatioprina, recomenda-se que as dosagens usadas sejam as menores
possíveis dentro da faixa indicada.

O médico deve tomar cuidado especial ao monitorar a resposta hematológica (reações do sangue) e reduzir a dose de manutenção até o mínimo necessário para melhora dos sintomas.

Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática: Para os pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, o médico deve manter as doses no limite mínimo da faixa recomendada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

7.

7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de uma dose de azatioprina, não tome comprimidos extras para compensar a dose ou as doses perdidas. Assim que se lembrar, tome o comprimido seguinte na hora habitual e continue o tratamento como antes. Fale
com o médico o mais rapidamente possível sobre as doses que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

8.

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Classe de Sistema Órgão (SOC)

Infecções e infestações

Frequência

Reações adversas

Muito comum

Infecções virais, fúngicas e bacterianas em pacientes transplantados recebendo azatioprina concomitante a outros imunossupressores

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático

Distúrbios do sistema imunitário respiratórios, torácicos e do mediastino

gastrointestinais

Rara

Neoplasias, incluindo distúrbios linfoproliferativos, câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcomas (de Kaposi e nãoKaposi), câncer de colo de útero in situ, leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica.

Linfoma de células T hepatoesplênicas

Muito comum

Leucopenia, supressão da medula óssea

Comum

Trombocitopenia

Anemia

Agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica, anemia megaloblástica

Hipersensibilidade

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Pneumonite reversível

Comum

Náusea

Pancreatite

Colite, diverticulite e perfuração intestinal relatados na população transplantada, diarreia grave na população com doença inflamatória intestinal

Colestase

Lesão hepática com risco de vida

Alopecia

Desconhecido

Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de

Sweet), reação de fotossensibilidade

Teste de função hepática anormal

hepatobiliares

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Investigações

Infecções virais, fúngicas e bacterianas em outras populações

Relatos de JC vírus associado à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi relatada após o uso de azatioprina em combinação com outros agentes imunossupressores

Descrição das reações adversas selecionadas

Infecções e infestações

Os pacientes que receberam azatioprina isoladamente ou em combinação com outros imunossupressores, particularmente corticosteroides, mostraram maior suscetibilidade a infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecção grave ou
atípica, e reativação com VZV, hepatite B e outros agentes infecciosos.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Os pacientes que recebem terapia imunossupressora, incluindo azatioprina, têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias, notadamente cânceres de pele (melanoma e não-melanoma), sarcomas
(de Kaposi e não-Kaposi) e câncer cervical uterino in situ. O aumento do risco parece estar relacionado ao grau e duração da imunossupressão. Tem sido relatado que a descontinuação da imunossupressão pode fornecer regressão parcial do
distúrbio linfoproliferativo. Houve relatos raros de leucemia mieloide aguda e mielodisplasia (alguns associados a anormalidades cromossômicas).

Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático

A azatioprina pode estar associada a uma depressão relacionada à dose, geralmente reversível, da função da medula óssea, mais frequentemente expressa como leucopenia, mas também, às vezes, como anemia e trombocitopenia e raramente
como agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica. Estes ocorrem particularmente em doentes predispostos a mielotoxicidade, tais como aqueles com deficiência de TPMT e insuficiência renal ou hepática, e em doentes que não
reduzem a dose de azatioprina quando recebem terapêutica concomitante com alopurinol. Aumentos reversíveis relacionados à dose no volume corpuscular médio e no conteúdo de hemoglobina de hemácias ocorreram em associação
com a terapia com azatioprina. Alterações megaloblásticas da medula óssea também foram observadas, mas anemia megaloblástica severa e hipoplasia eritroide são raras.

Distúrbios do sistema imunitário

Várias síndromes clínicas diferentes, que parecem ser manifestações idiossincráticas de hipersensibilidade, foram descritas ocasionalmente após a administração de comprimidos e injeção de azatioprina. As características clínicas
incluem mal-estar geral, tontura, náusea, vômito, diarreia, febre, rigidez, exantema, erupção cutânea, vasculite, eritema nodoso, mialgia, artralgia, hipotensão, disfunção renal, disfunção hepática e colestase. Em muitos casos, a reexposição
ao medicamento confirmou uma associação com azatioprina.

A retirada imediata da azatioprina e a instituição do suporte circulatório, quando apropriado, levaram à recuperação na maioria dos casos.

Outra patologia subjacente marcada contribuiu para as mortes muito raras relatadas. Após uma reação de hipersensibilidade aos comprimidos de azatioprina e injeção, a necessidade de administração continuada deve ser
cuidadosamente considerada numa base individual.

Distúrbios gastrointestinais

Alguns pacientes sentem náusea quando recebem pela primeira vez azatioprina. Com a administração oral, a náusea parece aliviada pela administração dos comprimidos após as refeições. Contudo, a administração de comprimidos de
azatioprina após as refeições pode reduzir a absorção oral, pelo que a monitorização da eficácia terapêutica deve ser considerada após a administração deste modo.

Complicações graves, incluindo colite, diverticulite e perfuração intestinal, foram descritas em receptores de transplantes recebendo terapia imunossupressora. No entanto, a etiologia não está claramente estabelecida e altas doses de
corticosteroides podem estar implicadas. Diarreia grave, recorrente na reexposição, foi relatada em pacientes tratados com azatioprina para doença inflamatória intestinal.

A possibilidade de exacerbação dos sintomas pode estar relacionada com a droga deve ser considerada no tratamento de tais pacientes.

A pancreatite foi relatada em uma pequena porcentagem de pacientes em terapia com azatioprina, particularmente em pacientes com transplante renal e aqueles diagnosticados como tendo doença inflamatória intestinal. Existem dificuldades
em relacionar a pancreatite com a administração de um fármaco em particular, embora a reexposição tenha confirmado uma associação com a azatioprina em certas ocasiões.

Distúrbios hepatobiliares

Colestase e deterioração da função hepática têm sido ocasionalmente relatadas em associação à terapia com azatioprina e geralmente são reversíveis com a retirada da terapia. Isto pode estar associado a sintomas de uma reação de
hipersensibilidade.

Danos hepáticos raros, mas potencialmente fatais, associados à administração crônica de azatioprina foram descritos principalmente em pacientes transplantados. Os achados histológicos incluem dilatação sinusoidal, peliose hepática,

doença veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. Em alguns casos, a retirada da azatioprina resultou em uma melhora temporária ou permanente na histologia e nos sintomas do fígado.

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

A perda de cabelo tem sido descrita em várias ocasiões em pacientes que receberam azatioprina e outros agentes imunossupressores. Em muitos casos, a condição desapareceu espontaneamente, apesar da continuação da terapia. A
relação entre a alopecia e o tratamento com azatioprina é incerta.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9.

9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Os principais sinais de superdosagem de azatioprina são infecções sem causa aparente, úlceras na garganta, contusão e sangramento. Houve o relato de um paciente que ingeriu dose única de 7,5 g de azatioprina. Os efeitos tóxicos imediatos
foram náuseas, vômitos e diarreia, seguidos de diminuição moderada das células de defesa do sangue e de anormalidades moderadas da função do fígado. A recuperação ocorreu sem problemas.

A lavagem do estômago, seguida de monitoramento pelo médico, inclusive do sangue, é necessária para permitir o rápido tratamento de qualquer reação adversa provocada por superdosagem.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos deste medicamento, informe seu médico ou farmacêutico ou entre em contato, quanto antes, com o serviço de emergência do hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.